中國(guó)的生物醫(yī)藥領(lǐng)域正在遭遇寒冬。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，今年一季度，中國(guó)醫(yī)療健康領(lǐng)域投融資總金額299.97億元，環(huán)比下降37.46%，同比下降34%左右。而在資本市場(chǎng)，醫(yī)藥相關(guān)基金或指數(shù)跌幅基本都在三成以上，就連前幾年大火的創(chuàng)新藥賽道也不能免俗。

但就在稍顯冷清的投融資環(huán)境下，卻出現(xiàn)了一款創(chuàng)新藥可能支撐三家上市公司的奇特局面。7月末，思路迪第三次提交上市申請(qǐng)，讓上市已經(jīng)半年的全球首款皮下注射PD-L1——恩沃利單抗再次進(jìn)入大眾視野。

【資料圖】

這款抗癌藥由康寧杰瑞和思路迪共同研發(fā)，康寧杰瑞負(fù)責(zé)臨床前研究和生產(chǎn)工藝研究，思路迪負(fù)責(zé)臨床研究，大中華區(qū)銷(xiāo)售則交由先聲藥業(yè)。思路迪如果通過(guò)上市聆訊，這一款創(chuàng)新藥就成為與三家上市公司息息相關(guān)的支撐點(diǎn)。

為何一款PD-L1單抗能支撐三家上市企業(yè)？又為何會(huì)形成一款藥的利益，由三家共享的奇異景象？

PD-1/L1為何如此火爆？

什么是PD-1和PD-L1？

人體內(nèi)有許多免疫檢查點(diǎn)，無(wú)法通過(guò)檢查點(diǎn)的細(xì)胞將被識(shí)別為異類(lèi)，被免疫系統(tǒng)消滅。PD-1就是其中一個(gè)免疫檢查點(diǎn)，而PD-L1就是PD-1的配體，配體成功，則通過(guò)免疫檢查。腫瘤細(xì)胞表面有很多PD-L1，與免疫檢查點(diǎn)PD-1結(jié)合，就能騙過(guò)免疫系統(tǒng)，不受免疫細(xì)胞的攻擊。

我們俗稱(chēng)的PD-1/L1藥物，實(shí)際上是一種抑制劑，阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而避免腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。大部分藥物作用于PD-1，如恒瑞的卡瑞利珠單抗，小部分作用于PD-L1，如羅氏的阿替利珠單抗。

PD-1/L1抑制劑被稱(chēng)為“抗癌神藥”，主要有三方面原因。

一、開(kāi)啟了腫瘤的免疫療法

傳統(tǒng)的癌癥治療，是通過(guò)外科手術(shù)及放化療，直接消除腫瘤，代價(jià)就是正常細(xì)胞也會(huì)受損，而PD-1/L1抑制劑，是釋放免疫系統(tǒng)自身的作用，精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞。

2014年首款PD-1抑制劑上市，標(biāo)志著免疫治療的時(shí)代來(lái)臨，是人類(lèi)首次通過(guò)藥物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)有效治療腫瘤。

例如，帕博麗珠單抗（俗稱(chēng)K藥）在2020年的研究數(shù)據(jù)顯示，非小細(xì)胞肺癌的5年生存率較化療組提升近一倍，患者生存時(shí)長(zhǎng)的中位數(shù)比化療要多一年。

二、適用廣泛，可治療多種癌癥

PD-L1在多種腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，因此從原理上看，PD-1/L1免疫治療具有廣譜性，適應(yīng)癥廣泛。

目前，PD-1/PD-L1抑制劑在全球范圍已批準(zhǔn)用于治療十多種癌癥，如淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、胃癌等，還有更多的適應(yīng)癥如子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等，在臨床試驗(yàn)中也取得了良好療效。特別是對(duì)于傳統(tǒng)療法束手無(wú)策的晚期癌癥，PD-1/L1帶給了患者一絲希望。

三、聯(lián)合其它藥物使用，療效遠(yuǎn)超單藥

PD-1/L1還是一種基石藥物，可與多種抗癌藥物聯(lián)合使用，比單藥的療效有顯著提升。

如納武利尤單抗（俗稱(chēng)O藥）的全球大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合化療治療晚期胃癌，客觀(guān)緩解率達(dá)到59%，顯著高于單獨(dú)化療組的 41%。

除了與化療聯(lián)合，也可以與其它免疫藥物聯(lián)合，能把惡性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。

而且，PD-1/L1還可以用于首次治療、其它治療失敗后的二次治療、術(shù)前和術(shù)后輔助治療等癌癥治療的各個(gè)階段，治療方案有多種可能性。

美國(guó)前總統(tǒng)卡特在2015年罹患惡性黑色素瘤，就是采用上述的K藥進(jìn)行治療的，只用了半年多即告康復(fù)。彼時(shí)K藥和O藥上市不足一年，對(duì)黑色素瘤等的驚人療效帶火了PD-1藥物。K藥長(zhǎng)年在全球最暢銷(xiāo)的抗癌藥物中排名第一，2021年為默沙東貢獻(xiàn)了全年30%以上的營(yíng)收，年銷(xiāo)售額達(dá)到171.8億美元。

*單抗類(lèi)藥物采用通用名，其它采用品牌名

K藥、O藥等龍頭產(chǎn)品的火爆銷(xiāo)量，以及PD-1/L1抑制劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，激起了近幾年國(guó)內(nèi)外PD-1/L1研發(fā)熱潮。

內(nèi)卷嚴(yán)重的PD-1單抗

目前，全球范圍內(nèi)有4000多個(gè)PD-1/L1的在研臨床試驗(yàn)，而PD-1/L1的全球市場(chǎng)規(guī)模到2025年預(yù)計(jì)達(dá)到600億美元，中國(guó)市場(chǎng)占比雖然不足15%，但復(fù)合年增長(zhǎng)顯著高于全球水平。

國(guó)內(nèi)已上市的基于PD-1/PD-L1靶向的單抗注射藥物，已有15種，其中包括11款國(guó)產(chǎn)和4款進(jìn)口。此外，還有數(shù)十個(gè)PD-1/L1臨床項(xiàng)目正在進(jìn)行中，這個(gè)賽道可謂競(jìng)爭(zhēng)異常白熱化。

在資本的催熱下，幾乎每個(gè)國(guó)內(nèi)藥企都有PD-1/L1產(chǎn)品線(xiàn)，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，產(chǎn)品之間無(wú)明顯差異。

而恩沃利單抗，作為首款皮下注射單抗，對(duì)比以往靜脈注射藥物，有著經(jīng)濟(jì)性、便利性等方面的優(yōu)勢(shì)，而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明安全性也更高。

靜脈輸注一般需要30-60分鐘，劑量大，可能存在刺激性且不良反應(yīng)增加，而皮下注射用時(shí)則短得多，恩沃利單抗只需30秒。更重要的是，患者為了靜脈輸注往往需要跑去三級(jí)大醫(yī)院，往返路程和住宿費(fèi)用也是不少的一筆開(kāi)銷(xiāo)，而皮下注射可以就近找診所或社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行。還有約10%的癌癥患者，由于長(zhǎng)期輸液導(dǎo)致血管變窄，而皮下注射就能用于這些不適合靜脈給藥的患者。

對(duì)比市場(chǎng)上現(xiàn)有的PD-1/L1單抗產(chǎn)品，恩沃利由于注射方式的改變，完整療程下來(lái)也能幫患者省下一筆不菲的治療費(fèi)用。

有了以上的優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)對(duì)恩沃利的后續(xù)銷(xiāo)售持樂(lè)觀(guān)態(tài)度，但是從目前已上市的國(guó)產(chǎn)單抗來(lái)看，PD-1/L1普遍面臨兩難境地。

恒瑞、君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州擁有四大國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，為了以量換價(jià)，進(jìn)入醫(yī)保目錄后，價(jià)格降幅達(dá)60%以上。然而目前通過(guò)審批的大都是小眾腫瘤適應(yīng)癥，導(dǎo)致這些單抗藥在進(jìn)入醫(yī)保后，都有不同程度的銷(xiāo)售額下滑。

不進(jìn)醫(yī)保，患者會(huì)傾向于選擇其它同類(lèi)醫(yī)保藥物；進(jìn)了醫(yī)保，銷(xiāo)量增長(zhǎng)有限，不足以彌補(bǔ)降價(jià)帶來(lái)的營(yíng)收縮水。

但藥監(jiān)局對(duì)某款藥品的注冊(cè)審批，只針對(duì)特定一種適應(yīng)癥，如果需要增加適應(yīng)癥，則需要臨床試驗(yàn)成功后再申請(qǐng)。比如百濟(jì)神州的替雷利珠，2019年首次上市獲批的是霍金奇淋巴瘤，2020年新增尿路上皮癌，2021年陸續(xù)獲批非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌。同時(shí)，進(jìn)入醫(yī)保目錄也是如此，只有醫(yī)保目錄限定的適應(yīng)癥可以報(bào)銷(xiāo)，此范圍外適應(yīng)癥的使用，即使藥監(jiān)局已批準(zhǔn)，也是不予報(bào)銷(xiāo)的。

因此，為了擴(kuò)大銷(xiāo)量，PD-1/L1單抗的決勝關(guān)鍵就是看誰(shuí)能更快獲批更多適應(yīng)癥，然后參加醫(yī)保談判。

產(chǎn)品上市只是開(kāi)始，后續(xù)為了擴(kuò)展適應(yīng)癥的臨床研究仍耗時(shí)耗資，在這個(gè)白熱化的賽道上大家都在搶時(shí)間。而且，藥監(jiān)局已經(jīng)明確，反對(duì)重復(fù)建設(shè)，不鼓勵(lì)藥品過(guò)度同質(zhì)化的競(jìng)爭(zhēng)。

留給PD-1/L1的時(shí)間不多了。

扎堆紅海，不如去開(kāi)拓新藍(lán)海

雖然大家都趕時(shí)間，但是創(chuàng)新藥的研發(fā)和商業(yè)化，必經(jīng)四大關(guān)鍵階段和兩大關(guān)鍵審批點(diǎn)，全程費(fèi)時(shí)又費(fèi)錢(qián)：

- 藥物發(fā)現(xiàn)，就是針對(duì)某類(lèi)疾病尋找靶點(diǎn)，選擇化合物組合

- 臨床前研究，主要是藥代動(dòng)力學(xué)等研究，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)初步評(píng)估化合物安全性

- 臨床申請(qǐng)，向藥監(jiān)局申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，到期如無(wú)回復(fù)則視為綠燈

- 臨床試驗(yàn)一、二期，少量人體試驗(yàn)

- 三期臨床，大樣本量人體試驗(yàn)

- 申請(qǐng)上市，向藥監(jiān)局提出新藥上市注冊(cè)申請(qǐng)，審批只針對(duì)臨床試驗(yàn)成功的適應(yīng)癥

藥品研發(fā)流程

整個(gè)研究過(guò)程耗時(shí)數(shù)年乃至十幾年，耗資可達(dá)數(shù)億，因此為了多款產(chǎn)品加速上市，一般的生物制藥企業(yè)會(huì)通過(guò)合作或外包，借助外力完成商業(yè)化。

康寧杰瑞和思路迪就是在這個(gè)背景下達(dá)成的合作。康寧杰瑞意識(shí)到自己的研發(fā)力量有限，繼續(xù)在PD-1單抗上與大藥企拼殺占不了多便宜。因此在恩沃利單抗研發(fā)過(guò)程中，把臨床前階段完成后，就交由思路迪繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)并申請(qǐng)上市。

這讓康寧杰瑞能夠抽身出來(lái)，調(diào)動(dòng)優(yōu)勢(shì)兵力專(zhuān)注于雙抗管線(xiàn)。目前康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，已到臨床三期，上市希望就在眼前。

這也解釋了，為何康寧杰瑞明明有研發(fā)能力，還愿意出讓一半利益讓思路迪參與合作研發(fā)。

使用同樣邏輯的還有康方生物，6月其自主研發(fā)的卡度尼利單抗獲批上市，這是國(guó)內(nèi)首款PD-1/CTLA-4雙抗，搶了康寧杰瑞的先機(jī)。

而康方生物也是國(guó)內(nèi)唯一擁有兩個(gè)PD-1/L1上市產(chǎn)品的企業(yè)，去年上市的派安普利單抗，是由康方生物與中國(guó)生物制藥旗下的正大天晴共同擁有的，正大天晴負(fù)責(zé)后續(xù)的商業(yè)化及銷(xiāo)售，生產(chǎn)方面暫由康方生物進(jìn)行，待正大天晴的新廠(chǎng)投產(chǎn)后移交給對(duì)方。

康方生物有十多個(gè)抗腫瘤的候選藥物，重點(diǎn)都在新靶點(diǎn)和雙抗上。既然PD-1/L1已成紅海，各大生物科技公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Biotech）紛紛也在尋求新靶點(diǎn)。

事實(shí)上，PD-1/L1是免疫療法中最常見(jiàn)的靶點(diǎn)之一，此外還有CTLA-4、VEGF、CD47等，每年還有新的免疫檢查靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。免疫療法的藥物開(kāi)發(fā)才剛剛起步，未來(lái)的新靶點(diǎn)藥物空間廣闊。

所以與外部合作進(jìn)行成熟產(chǎn)品的商業(yè)化，把精力放在新靶點(diǎn)藥品研發(fā)，已成為不少中小藥企青睞的策略。

泡沫過(guò)后創(chuàng)新藥的價(jià)值回歸

近期有消息稱(chēng)，基石藥業(yè)正在謀求收購(gòu)，通過(guò)高盛尋求國(guó)內(nèi)外買(mǎi)家。基石藥業(yè)雖然成立才6年，就已擁有舒格利單抗等4款創(chuàng)新藥，作為港股上市企業(yè)，屬于biotech中的佼佼者，如今卻走上賣(mài)身這條路，也是從側(cè)面反映了近兩年的創(chuàng)新藥寒冬現(xiàn)狀。

從2015年藥監(jiān)局開(kāi)啟深化改革以來(lái)，政策紅利下無(wú)數(shù)Biotech如雨后春筍涌現(xiàn)，港股18A規(guī)則開(kāi)放了暫無(wú)收入和利潤(rùn)的Biotech的上市通道，進(jìn)一步釋放了資本對(duì)創(chuàng)新藥的熱情，也迎來(lái)了Biotech的港股IPO井噴。四年來(lái)有近50家Biotech通過(guò)18A規(guī)則上市，募資超千億港元。

資本規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的天性，牽動(dòng)Biotech扎堆于已被市場(chǎng)認(rèn)可的腫瘤免疫賽道，讓國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥五年時(shí)間迅速走完了國(guó)外十多年才走完的路。

以資本市場(chǎng)變現(xiàn)為目標(biāo)的拔苗助長(zhǎng)，高度的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)很快就走到了價(jià)格戰(zhàn)。創(chuàng)新藥剛上市不久，就被醫(yī)保拉到地板價(jià)，Biotech投入產(chǎn)出比不及預(yù)期，資本熱情迅速降溫，港股18A企業(yè)幾乎全部破發(fā)，不少股價(jià)腰斬后再看不到抬頭希望。

沒(méi)有了資本加持，Biotech的現(xiàn)金流馬上趨緊。之前Biotech瘋狂擴(kuò)張產(chǎn)品管線(xiàn)，多線(xiàn)同時(shí)燒錢(qián)，甚至不少還在拿地投產(chǎn)建廠(chǎng)。如今，不少Biotech手上的現(xiàn)金不足支撐兩年的研發(fā)。Biotech紛紛裁員、暫停項(xiàng)目乃至賣(mài)身也是情理之中的結(jié)局。

但是在這寒冬之中，創(chuàng)新藥的曙光才開(kāi)始顯現(xiàn)。

Biotech的長(zhǎng)項(xiàng)本就在前端科研，而不是生產(chǎn)和商業(yè)化，其核心價(jià)值是創(chuàng)新。《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》再次強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持創(chuàng)新引領(lǐng)，把創(chuàng)新作為推動(dòng)醫(yī)藥工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的核心任務(wù)，支持企業(yè)盯緊新靶點(diǎn)、新機(jī)制藥物開(kāi)展研發(fā)布局。

泡沫過(guò)去，行業(yè)也在調(diào)整，PD-1/L1已從香餑餑變成雞肋，還沒(méi)有上市的產(chǎn)品越來(lái)越難有出頭之日，而已擁有上市產(chǎn)品的Biotech也在尋找新的出路，布局雙抗等其它靶點(diǎn)的產(chǎn)品管線(xiàn)，這符合國(guó)家支持的創(chuàng)新藥的研發(fā)方向。

這是一個(gè)必經(jīng)的階段，Biotech經(jīng)歷陣痛和洗牌后，回歸價(jià)值。如果能堅(jiān)持走下去，不再跟在國(guó)際大藥企背后亦步亦趨，真正創(chuàng)新出全球首創(chuàng)藥，這才是中國(guó)醫(yī)藥的未來(lái)前景。

當(dāng)然這個(gè)過(guò)程很漫長(zhǎng)，從新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)到創(chuàng)新藥上市，至少要十年時(shí)間。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，雖然在近十年發(fā)生了巨變，但離真正的創(chuàng)新還有很長(zhǎng)的一段路要走。這個(gè)過(guò)程對(duì)于已經(jīng)內(nèi)卷嚴(yán)重的Biotech是很痛苦的，不過(guò)對(duì)行業(yè)整體而言，隨著產(chǎn)業(yè)鏈細(xì)化分工的成熟，創(chuàng)新藥未來(lái)可期。

*本文基于公開(kāi)資料撰寫(xiě)，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議

標(biāo)簽： 臨床試驗(yàn) 皮下注射 腫瘤細(xì)胞